1. Giới thiệu
Nhiệt độ động học trung bình (MKT) được sử dụng trong dược phẩm để đánh giá tác động của nhiệt độ dao động theo thời gian đối với hiệu quả và độ an toàn của sản phẩm thuốc. Năm 1971, J.D. Haynes đã tính toán “Nhiệt độ ảo” để dự đoán hạn sử dụng của sản phẩm khi xem xét sự thay đổi nhiệt độ ở một khu vực nhất định. Công thức tính MKT sử dụng phương trình Arrhenius, xác định sự phụ thuộc của tốc độ phản ứng hóa học vào nhiệt độ. Sản phẩm thuốc càng tiếp xúc với nhiệt độ cao hơn (và lâu hơn) thì nó càng bị phân hủy nhanh hơn.
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Ủy ban Châu Âu công nhận MKT là một công cụ toán học giúp xác định các điều kiện vận chuyển và bảo quản an toàn trong các vùng khí hậu cụ thể.
2. Điều kiện bảo quản
| | Dược điển châu Âu | Dược điển Mỹ |
| Nhiệt độ đông lạnh | -150C | -25 đến -100C (freezer) |
| Nhiệt độ lạnh | 2-80C | 2-80C (cold) |
| Nhiệt độ mát | 8-150C | 8-150C (cool) |
| Nhiệt độ phòng | 15-250C | Không quy định |
| Nhiệt độ phòng kiểm soát | - | 20-250C (trong trường hợp ngoại lệ: 15-300C -> liên quan đến MKT) |
3. Định nghĩa
MKT là một nhiệt độ tính toán mà tại đó tổng lượng phân hủy trong một khoảng thời gian cụ thể bằng tổng lượng phân hủy riêng lẻ sẽ xảy ra ở các nhiệt độ khác nhau. MKT có thể được coi là nhiệt độ bảo quản đẳng nhiệt mô phỏng các tác động không đẳng nhiệt của sự thay đổi nhiệt độ lưu trữ. Nó không phải là một trung bình số học đơn giản.
4. MKT được sử dụng khi nào?
Nghiên cứu độ ổn định: MKT có thể được sử dụng để mô phỏng (dự đoán) sự phân hủy của dược chất trong quá trình nghiên cứu độ ổn định.
Bảo quản: Trong các tài liệu quy định, có sự đồng thuận rộng rãi rằng MKT có thể được sử dụng để đánh giá khi có sự vượt nhiệt độ bên ngoài các điều kiện bảo quản quy định của các sản phẩm bảo quản ở nhiệt độ lạnh và nhiệt độ phòng.
Vận chuyển: Một số đề xuất sử dụng MKT trong môi trường vận chuyển.
5. Công thức tính MKT
Ngày nay, có nhiều công cụ tính giá trị MKT thay thế việc tính toán bằng tay như là: MS Excel, phần mềm DicksonOne, phần mềm Softpedia, …
6. Quy định về MKT trong Dược điển Mỹ (USP)
MKT đã bị hiểu sai và/hoặc bị lạm dụng. Việc lạm dụng đáng kể nhất là sử dụng dữ liệu nhiệt độ trong 52 tuần để tính toán MKT trong khoảng thời gian nhiệt độ vượt quá giới hạn quy định. Các sản phẩm thuốc thường không trải qua 52 tuần ở một địa điểm lưu trữ duy nhất. Do đó, dữ liệu 52 tuần được sử dụng trong phép tính MKT sẽ không phản ánh đúng thời gian lưu trữ. Cách tiếp cận này làm sai lệch kết quả và có thể khiến công ty bỏ qua tác động của sự vượt nhiệt độ đối với sản phẩm thuốc. Mối quan tâm nữa là việc vượt nhiệt độ vượt quá nhiệt độ bảo quản của sản phẩm có thể được “điều chỉnh” chỉ bằng cách giảm nhiệt độ của kho trong một khoảng thời gian thích hợp để kết quả tính toán MKT sẽ cung cấp giá trị trong giới hạn cho phép. Điều này phớt lờ thực tế là bất kỳ sự phân hủy nào do nhiệt độ cao đều không thể đảo ngược được.
MKT được tham chiếu trong định nghĩa về nhiệt độ phòng được kiểm soát (CRT) và nhiệt độ lạnh được kiểm soát (CCT) trong chuyên luận Yêu cầu về Đóng gói và Bảo quản <chuyên luận 659>. Trong định nghĩa, khoảng nhiệt độ được vượt quá và thời gian được vượt quá nhiệt độ tối đa được xác định, nhưng khung thời gian được sử dụng để tính toán MKT không được đề cập. Đối với sự vượt nhiệt độ CRT, USP khuyên bạn nên sử dụng 30 ngày để tính MKT hoặc số ngày trung bình mà sản phẩm vẫn còn được lưu kho. Khuyến nghị này dựa trên dữ liệu nhiệt độ do Anderson và cộng sự trình bày và thực tế là các sản phẩm, trung bình, dành 30 ngày trong kho lưu trữ ở Hoa Kỳ.
Đối với sự vượt nhiệt độ CCT, USP khuyến nghị sử dụng 24 giờ để tính MKT. Mặc dù các sản phẩm cụ thể có thể có dữ liệu về độ ổn định để hỗ trợ các lần vượt nhiệt độ với khung thời gian và nhiệt độ rộng hơn, nhưng các hoạt động liên quan đến lưu trữ và phân phối (vận chuyển) trong toàn bộ chuỗi cung ứng thường không có quyền truy cập thông tin ngoài nhãn sản phẩm. Điều này bao gồm các nhà cung cấp dịch vụ pha chế và chăm sóc sức khỏe. Các lần vượt nhiệt độ xảy ra và những hướng dẫn này nhằm mục đích quản lý các lần vượt nhiệt độ này đồng thời lưu ý đến tác động của nhiệt độ và thời gian các lần vượt nhiệt độ. Điều quan trọng cần lưu ý là một lần vượt nhiệt độ là một sự kiện không phù hợp (ngoại trừ như đã lưu ý trước đó khi được cung cấp bởi nhà sản xuất). Không nên sử dụng MKT để biện minh cho một hệ thống nằm ngoài tầm kiểm soát (ví dụ: nhiệt độ và thời gian vượt lặp đi lặp lại).
| Khoảng nhiệt độ bảo quản | Khoảng nhiệt độ vượt có thể chấp nhận | Nhiệt độ tối đa | Thời gian vượt tối đa (không lớn hơn) | MKT (không lớn hơn) | Khoảng thời gian dùng để tính toán | |
| CRT | 200 – 250 | 150 – 300 | 400 | 24h | 250 | 30 ngày |
| CCT | 20 – 80 | 80 – 150 | 150 | 24h | 80 | 24h |
Trong môi trường bảo quản CRT, theo dõi nhiệt độ ghi lại nhiệt độ trong suốt cả ngày (ví dụ: cứ sau 15 phút). MKT có thể được tính toán trên cơ sở liên tục hoặc bất cứ lúc nào có nhiệt độ vượt bằng cách sử dụng dữ liệu trong 30 ngày trở lại đây (và bao gồm) nhiệt độ vượt. 30 ngày phải kể từ, và bao gồm cả, nhiệt độ vượt cao trong toàn bộ thời gian của lần vượt nhiệt độ.
