1. Tổng quan
Các dạng bào chế rắn là những hệ phân phối thuốc (DDS) được sử dụng phổ biến nhất bằng đường uống. Chúng khác nhau đáng kể về kích thước và số lượng đơn vị dùng trong một liều duy nhất, bao gồm dạng bào chế một đơn vị (SUDF) và dạng bào chế đa đơn vị (MUDF). “Hệ đa vi tiểu phân” (MUPS) là một trong những dạng MUDF phổ biến nhất vì những ưu điểm độc đáo của nó về tính chất vật lý (ví dụ: hình dạng hình cầu) và tính chất cơ học (ví dụ: khả năng đàn hồi và biến dạng cũng như độ bền kéo). Thông thường, MUPS được đóng vào viên nang hoặc dập với tá dược để tạo thành viên nén [1].
Thách thức chính trong quá trình sản xuất viên MUPS là những hư hại do lực nén gây ra đối với lớp bao chức năng, dẫn đến mất các đặc tính giải phóng biến đổi, che dấu mùi vị hoặc độ ổn định của thuốc. Khi dập viên các pellet bao chức năng, lớp bao polyme phải được bảo vệ để không bị vỡ trong quá trình dập viên vì các vết nứt trên lớp màng bao có thể ảnh hưởng xấu đến đặc tính giải phóng dược chất. Do đó, kích thước pellet, công thức lớp bao, đặc tính của tá dược dập viên và các thông số dập viên phải được kiểm soát cẩn thận để duy trì đặc tính giải phóng dược chất như mong muốn của các pellet [1].
2. Lợi ích của dạng bào chế đa đơn vị so với dạng bào chế một đơn vị
- Pellets di chuyển nhanh từ dạ dày đến ruột.
- Thời gian di chuyển ngắn trong dạ dày làm giảm nguy cơ giải phóng dược chất sớm do lớp màng bao tan trong ruột bị tấn công.Các pellets phân tán đều xuyên suốt đường tiêu hóa, giảm nguy cơ nồng độ thuốc cao tại chỗ và độc tính liên quan.
- Nguy cơ về liều nạp thấp do liều được chia cho nhiều tiểu đơn vị.
- Đặc tính giải phóng biến đổi có thể được tối ưu hóa bằng cách trộn đơn giản các pellets với các đặc điểm giải phóng khác nhau [3]
Một số sản phẩm viên MUPS trên thị trường được trình bày như bảng sau:
| STT | Tên sản phẩm | Hoạt chất | Hàm lượng | Nhà sản xuất |
| 1 | Beloc ZOK | Metoprolol | 25, 50 mg | Astra Zeneca |
| 2 | Prevacid | Lansoprazole | 15, 30 mg | Takeda |
| 3 | Nexium MUPS | Esomeprazole | 20, 40 mg | Astra Zeneca |
| 4 | Losec MUPS | Omeprazole magnesium | 10, 20 mg | Astra Zeneca |
| 5 | Pentasa | Mesalazine | 500, 1000 mg | Ferring |
| 6 | Dexilant Solutab | Dexlansoprazole | 30 mg | Takeda |
3. Cấu trúc của hệ đa vi tiểu phân
- Multi-unit tablet: Tablet containing pellets that are homogeneously distributed over the tablet mass.
- Each individual pellet has a spherical core containing (or coated with) the active ingredient(s) and has one or more protective coating layers to control drug release (e.g. sub coating, enteric coatings, sustained release coatings,…)
Typical composition of MUPS formulation
Thành phần điển hình của một công thức viên MUPS
- Tỉ lệ Pellet/tá dược từ 20/80 – 60/40 (w/w%)
- Kích thước hạt trung bình:
- Pellets: từ 300 đến 1500 µm
- Tá dược: từ 100 đến 300 µm
4. Các yếu tố ảnh hưởng đến thiết kế viên MUPS
4.1 Pellet nhân
Tính biến dạng của pellet nhân ảnh hưởng đến khả năng dập viên của pellet và sự phá vỡ lớp bao phim chức năng trong quá trình dập. Pellet nhân cứng hơn tương ứng với mức độ biến dạng nhỏ hơn trong quá trình dập, điều này có lợi cho việc duy trì tính toàn vẹn của lớp bao. Tính chất cơ học của pellet nhân phụ thuộc vào thành phần của chúng. Pellet nhân làm từ cellulose vi tinh thể (MCC) hoặc nhân đường đã được sử dụng rộng rãi cho viên MUPS.
Độ xốp của pellet ảnh hưởng đến mức độ biến dạng và mật độ của pellet, điều này còn ảnh hưởng đến quá trình nén của pellet và phóng thích của chúng.
Kích thước của pellet nhân cũng có thể ảnh hưởng đến đặc tính nén và giải phóng dược chất từ pellet đã được dập viên. Do đó, các pellet nhân có kích thước lớn hơn dẫn đến lớp bao bị hư hại nhiều hơn và có sự khác biệt lớn giữa quá trình giải phóng của các pellet trước và sau khi dập. Tương tự, các pellet có kích thước nhỏ hơn sẽ ít bị tác động trong quá trình dập vì chúng có thể dễ dàng được cung cấp vào trong các khoảng trống của khung tá dược [1].
4.2 Lớp bao phim
Mức độ bao phim liên quan chặt chẽ đến độ dày của màng phim và do đó, ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất. Do đó, có thể điều chỉnh đơn giản đồ thị giải phóng hoạt chất bằng cách kiểm soát mức độ bao phim. Độ dày lớp bao phim tăng lên cũng giúp lớp bao phim đàn hồi hơn, giảm những hư hại gây ra do quá trình dập viên. Mặc dù các pellet được bao bởi lớp bao phim dày bền vững, nhưng việc giải phóng dược chất từ các pellet cũng bị trì hoãn. Để khắc phục vấn đề này, có thể thêm các tác nhân tạo kênh, chẳng hạn như polysorbate 80 và HPMC.
Lớp bao phim giòn có xu hướng bị vỡ trong quá trình dập viên, nhờ đó làm tăng giải phóng dược chất. Một chiến lược phổ biến để tăng tính linh hoạt của màng phim là thêm các chất hóa dẻo. Các chất hóa dẻo thêm vào nên tương thích với các polyme và giúp giảm nhiệt độ hóa kính của polymer [1].
4.3 Tá dược dập viên
Một thách thức trong quá trình phát triển viên MUPS là duy trì khả năng giải phóng thuốc như mong muốn sau khi dập. Trong quá trình dập viên, tá dược được trộn với pellet để làm các tác nhân đệm nhằm ngăn chặn sự tiếp xúc trực tiếp giữa các pellet do đó, tránh hoặc giảm hư hại cho lớp bao phim. Uớc tính rằng cần khoảng 29% tá dược để lấp đầy khoảng trống giữa các pellet đã được bao trong công thức viên nén [1].
Tá dược dập viên lý tưởng nên ngăn chặn sự tiếp xúc trực tiếp của các pellet trong quá trình dập viên và phải có tính chảy. Sự khác biệt về tỷ trọng của tá dược này và pellet nên ở mức tối thiểu để tránh sự tách lớp trong quá trình cấp liệu vào máy dập viên và duy trì độ đồng đều đơn vị liều. Hiệu quả bảo vệ của tá dược phụ thuộc vào đặc tính chịu nén. Tá dược có khả năng biến dạng dẻo là tá dược tốt nhất để sử dụng làm tá dược dập viên [2].
4.4 Thiết bị
Hình dạng chày ảnh hưởng trực tiếp đến sự phân bố ứng suất bên trong viên nén và ảnh hưởng đến sự biến dạng của tá dược trong quá trình dập. Chày hai mặt khum ít gây ra các hư hại cho các pellet bao tan trong ruột so với chày tròn mặt phẳng.
Lực nén được áp dụng cho quá trình dập viên phụ thuộc vào đặc tính của pellet. Một số pellet có khả năng biến dạng đàn hồi sau khi dập viên, như viên có độ bền kéo rất thấp. Lực nén phải được tối ưu hóa cho các pellet có độ cứng thấp để có được độ bền kéo mong muốn [1].
Reference:
- Tongkai Chen, Jian Li, Ting Chen, Changquan Calvin Sun, Ying Zheng, Tablets of multi-unit pellet system for controlled drug delivery, Journal of Controlled Release, (2017).
- Nrupa Patel, Sandipkumar Patel, Abhijeet Joshi, Multiple unit pellet system (mups technology) for development of modified release fast disintegrating tablets: a review, Journal of Pharmaceutical and Scientific Innovation, (2017).
- Wim Verbrugge, GEA’s integrated MUPS tableting system, (2022).
